2021年5月7日 ，上海怀越生物科技有限公司宣布，公司在研免疫检查点项目NKG2A单抗新药临床试验申请（IND）已在美国获批。NKG2A单抗预计在2021年下半年启动美国患者入组，未来将探索与PD-L1等抗体联合用药方案。

NKG2A单抗是上海怀越自主研发的免疫检查点抗肿瘤药，将用于治疗局部晚期转移性实体瘤患者。全球范围内仅有两个NKG2A靶点单克隆抗体药物进入临床阶段，包括阿斯利康的Monalizumab和百时美施贵宝的BMS-986315，国内未有相关靶点的抗体药物开发报道。上海怀越开发的NKG2A单抗具有相对于海外竞品Monalizumab更高的亲和力，优于Monalizumab的体外活性。

NKG2A主要表达在NK细胞，NKT细胞。NKG2A可以与CD94蛋白结合形成异源二聚体，配体结合以后激活NKG2A，激活细胞内的抑制性信号通路，抑制来自激活型受体的的激活信号，最终抑制NK细胞的活性。NKG2A的天然配体是HLA-E分子，在正常情况下HLA-E的表达量很低，但是在大部分的肿瘤细胞表面，HLA-E的表达量上升，从而抑制NK细胞的活性，避免被NK细胞杀伤。因此NKG2A抗体可以通过阻断这一抑制信号，从而释放NK的杀伤活性，起到抗肿瘤的作用。近期国际顶级生物学期刊《Cell》杂志刊发的一篇文章，报道了一种利用NKG2A抗体的免疫疗法组合，极大地促进机体的抗肿瘤能力。

图1. NKG2A抗体作用原理图

NKG2A是一种充满潜力的新的免疫检查点抑制剂。NKG2A的抑制性信号通路与现有的免疫抑制点通路互补，主要体现在两个方面。首先，NKG2A抗体主要激活NK细胞，现有的PD1/PDL1主要针对T细胞，联用能促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力。其次，NKG2A使用的信号通路不同，配体不同，可以改善由于其他药物长期使用引起的免疫耐受的问题。因此新型的NKG2A抗体的开发有望与现有的免疫疗法互补，更好地治疗癌症患者。

虽然NKG2A抗体极具潜力，但是其开发极具挑战。NKG2受体家族具有多种受体，包括NKG2A，NKG2C，NKG2D和NKG2E等。这些受体有些具有抑制作用，有些具有激活作用。这些受体的氨基酸序列具有高度的同源性，其中人的NKG2A和NKG2C同源性为90%，和NKG2E的同源为71%。虽然NKG2C和NKG2E与NKG2A在胞外段序列非常类似，但是在功能上完全相反，对抗体的选择性要求很高。怀越生物在利用睿智化学的多维度筛选平台，运用多抗原交叉筛选策略，综合多重功能表征优化，最后拿到了高特异性和功能阻断活性的候选分子进入后期开发。

图2. NKG2A的同源蛋白的相似性对抗体筛选提出了很大挑战

怀越生物开发的针对NKG2A的抗体药物是国内第一，全球第三个获批进入临床的针对NKG2A的抗体药物，有望成为全球Best-in-class的针对NKG2A的抗体药物。

对于该抗体的在美国成功IND，上海科技大学免疫化学研究所杨光教授表示：“怀越生物NKG2A单抗已有体外研究数据显示可以明显增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。非常期待在美国开始的一期临床试验，及给现有临床疗法未能满足的病人提供新的方案。”

关于上海怀越生物

上海怀越生物科技有限公司创立于2019年，注册在中国（上海）自由贸易试验区，注册资金1150万美元。公司位于张江高科技园区，背靠国内一流实验室以及顶级研发团队，每年投入数千万元用于新药研发。目前团队人员30+，自主专利十多项，具有1000+平米自有实验室，包括分子实验室、噬菌体筛选实验室、蛋白纯化及分析实验室以及细胞实验室。

怀越生物脱胎于张江药谷创新集群，与上海科技大学免疫化学研究所等国际一流实验室以及顶级研发团队紧密合作，已拥有多个肿瘤免疫治疗产品和丰富的原创性研发管线。致力于开发NK领域全新的具有 BIC/FIC 潜力的抗体及细胞治疗药物。